以DL-丝氨酸为原料制备D-丝氨酸的新方法

摘要:以DL-丝氨酸为原料经过酯化、拆分和水解制备D -丝氨酸

关键词:DL-丝氨酸甲酯盐酸盐; D -丝氨酸甲酯 L-DBTA二盐;拆分;D -丝氨酸

D-丝氨酸是一种重要的手性中间体，其广泛应用于医学科研中，近年年，以D-丝氨酸为中心的研究已经成为目前神经科学领域的热点之一，并取得了许多重要成果。

随着D-丝氨酸应用研究的深入,对D -丝氨酸的需求也越来越大，这就迫切需要有一种经济高效的生产D-丝氨酸的工艺。已报道的制备D -丝氨酸的方法主要有:微生物转化或酶拆分法^[1-2]和传统的拆分法。

我们以DL-丝氨酸及易于合成和回收的L-2,3 -二苯甲酰酒石酸(L-DBTA)为原料，经过酯化，拆分，水解等反应制得了D -丝氨酸，对反应条件进行了优化，得到了较好的实验结果。这一路线,单步反应简单，反应条件温和，各步收率均在80%以上，所得到的D-丝氨酸的旋光纯度可达到98%。

1 材料与方法

1.1 药品与仪器

无水甲醇，无水乙醇，氯化亚砜，三乙胺等均为分析纯；DL-丝氨酸和L-2，4-二苯甲酰酒石酸（L-DBTA)由实验室合成。

X4型显微熔点测定仪，WZZ -1S数字式自动旋光仪，Perkin -Elmer型红外光谱仪，Mercury300H核磁共振仪。

1.2 DL-丝氨酸甲酯盐酸盐制备

取无水甲醇150 mL(0.15 mol L-1)置于250mL三口瓶中，用冰盐混合浴降温至-10 ℃ ，向其中滴加氯化亚砜13.6 mL,滴加完毕，加入DL-丝氨酸15 g并在室温下搅拌反应3 h，再回流2 h。反应结束后蒸去溶剂并加入一定量无水乙醚搅拌，过滤，干燥得DL-丝氨酸甲酯盐酸盐白色片状结晶21.2g，收率95.4%。m.p.133～135℃ ,[α]²⁰_D=0.0 ⁰(C=2.0, H2O)。

1.3 D-丝氨酸甲酯 L-DBTA二盐的制备

取DL-丝氨酸甲酯盐酸盐20 g(0.11 mol L-1)置于100 mL三口瓶中,加入无水乙醇40 mL，搅拌并通入NH3，调节pH=8.0，过滤除去NH4Cl，将滤液倒入150 mL三口瓶并升温至60℃ ，滴加12g L-DBTA的乙醇溶液，加毕，在该温度下继续搅拌10 min,自然降温至室温,再用冰浴降温1 h，过滤并用少量无水乙醇洗涤，干燥得白色结晶18.7 g，收率97.6%。m.p. 167～169℃。[α]_D²⁷ =79.8⁰(C=2.5,H2O)。IR(KBr,cm^-1):3241(νOH), 3100 -

2600(νNH2 +), 1758,1717(νC=O), 1629(νCOO-),

1563,1541,1454(νC=C); 1HNMR(300MHZ, D₂O,δppm):3.75(s, 6H), 3.86-4.01(m,4H),4.16(q,2H),5.61(s,2H),7.44-7.49(t,4H),7.59-7.61(d,2H),8.02(d,4H)。

1.4 D-丝氨酸制备

取D-丝氨酸甲酯L-DBTA二盐18.0 g(0.03mol L-1)置于150 mL三口瓶中,加入20 mL H2O，在40℃滴加4 mol L-1的盐酸15 mL,搅拌反应2h，然后降到室温，过滤，干燥得9.8 g L-DBTA,收率86.7%。将滤液减压浓缩后，再加入4 mol L-1的盐酸15 mL，升温到80℃反应50 min，减压蒸干加入30 mL无水乙醇，滴加三乙胺，调节pH=8.0，然后过滤，得白色结晶5.1 g，收率80.4%。mp228℃(dec),[α]D20= + 6.80(C=2.5, H2O)。

1.5 L-丝氨酸回收

将标题1.3所得滤液减压浓缩蒸干，然后加入4mol L-1的盐酸30 mL，在80℃加热反应50 min，然后减压浓缩蒸干，加入30 mL无水乙醇，滴加三乙胺，调节pH=8.0，过滤，干燥得白色结晶5.6 g，收率83%。mp228℃(dec)，[α]D20 = -6.720(C=2.5,H2O)。

2 结果与讨论

2.1 DL-丝氨酸甲酯盐酸盐制备

通过考察原料的配比，反应温度以及反应时间对产物收率的影响，得到了制备DL-丝氨酸甲酯盐酸盐的较佳的工艺条件为:n(DL -serine):n(SOCl2):n(无水MeOH)=1:1.3:25，在-10℃滴加SOCl2，滴加完毕后在室温下反应3 h，再在65℃加热反应2 h，即可得到DL-丝氨酸甲酯盐酸盐，收率最高可达96%。

2.2 D-丝氨酸甲酯 L-DBTA二盐的制备

在拆分反应过程中，D-丝氨酸甲酯 L-DB-TA二盐的溶解度较小，首先从体系中结晶析出，水解以后得到D -丝氨酸甲酯，反应母液可回收L-丝氨酸，回收率77.3%,L-丝氨酸消旋后得到DL-丝氨酸，可循环用于下一次的反应。

2.3 D-丝氨酸的制备

D-丝氨酸甲酯水解时间，酸的浓度对D -丝氨酸的纯度和产率都有较大影响。当反应时间太长或酸浓度过高时，D-丝氨酸有部分消旋化，使产物的光学纯度降低；但是反应时间太短或酸浓度过低，水解不完全又会使产率降低，因此应控制适宜的酸浓度和水解时间。

综上所述,通过将DL-丝氨酸酯化,然后以L-DBTA作为拆分剂拆分并进而制备D -丝氨酸是一条可行的途径。所用拆分剂的合成原料易得,合成工艺简单,拆分后拆分剂可以回收再利用,成本较低,流程短,实验条件易于控制,产品光学纯度高,是一条具有潜在工业应用价值的合成路线。

文献

[1] Ikead, Hajime, et al, Process for producing D -Serine[P]. 2003, EP20010980931.

[2]  Sato, Haruyo, Microbial manufacture of D -Serine [P].1989, JP64002594A2.

[3] 吴刘洋，蒋立建，李建俊，喻明军.以DL-丝氨酸为原料制备D-丝氨酸的新方法[J].氨基酸和生物资源，2007，29（2）：40-41.